近日，上海交通大学附属胸科医院披露两例KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）长生存病例：一例多线治疗失败的肺鳞癌患者经格索雷塞治疗后实现28个月无进展生存（PFS），另一例伴脑转移的肺腺癌患者PFS超20个月（仍在持续用药），为精准治疗这类难治型肺癌提供了重要启示。格索雷塞片（商品名：安方宁）是正大天晴联合开发的一款KRAS G12C抑制剂，2024年11月获批上市。

KRAS G12C突变是晚期NSCLC常见的驱动基因突变，约占所有KRAS突变的40%[1]。长期以来，这类患者在传统化疗和免疫治疗中获益有限，多数患者面临快速进展的困境。一项回顾性研究显示，KRAS G12C突变患者的中位总生存期（OS）仅18.3个月，显著低于野生型患者的26.7个月[2]。因此，临床亟需针对KRAS G12C突变的精准治疗药物。

格索雷塞作为选择性KRAS G12C抑制剂，通过不可逆结合突变KRAS蛋白，阻断下游信号通路，为这类患者提供了新的治疗选择。此次分享的案例中，首例患者为63岁左肺鳞癌IV期患者，携带KRAS G12C突变并合并TP53、AR共突变，经历多线化疗/免疫治疗均快速进展或不可耐受。2021年6月，患者入组格索雷塞Ⅰ期临床试验并接受单药治疗，1个月后病灶缩小，无进展生存时间（PFS）长达28个月，安全性可控。

第二例74岁肺腺癌患者在KRAS G12C突变的基础上，合并多个共突变并伴有脑转移，一线免疫联合化疗后进展，经局部治疗仍无法控制病情。2023年4月，患者入组格索雷塞Ⅰ/Ⅱ期临床试验并接受单药治疗，1个月后达到部分缓解（PR），截至2025年1月，PFS已超20个月（目前仍在持续用药），脑转移灶稳定，尚未发生疾病进展。

研究者指出，尽管肺鳞癌患者驱动基因突变率较低，但基因检测与靶向治疗同样具有重要的临床意义。格索雷塞为传统化疗/免疫治疗失败的肺鳞癌患者提供了新的后线治疗选择。对于存在共突变和脑转移的患者，格索雷塞也展现出了一定的治疗潜力。研究显示，格索雷塞独特的药代动力学特性提高了血浆中的游离药物浓度，增加了药物在脑部的暴露量，从而控制颅内病灶[3]。

值得一提的是，在中国肺癌杂志2025年1月发布的《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》中，格索雷塞获得了KRAS G12C突变的NSCLC脑转移患者二线治疗的1B级推荐。正大天晴将持续开发格索雷塞在NSCLC二线及以后的治疗方案，为更多患者带来希望与生机。

参考文献：

[1] Papke B,Azam S H,Feng A Y,et al.Silencing of oncogenic KRAS by mutant-selective small interfering RNA[J].ACS Phar-macol Transl Sci,2021,4(2):703-712

[2]  Biomark Res. 2020;8:22.

[3] Shi, Zhe et al. Cancer Sci. 2023;114(7):2951-2960.

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